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Claudin18.2特異性單克隆抗體/ADC

生物學(xué)特性與治療潛力

靶向藥研發(fā)管線

藥物的建議

重大BD交易

一、Claudin18.2的生物學(xué)特性與治療潛力

Claudin18.2 靶點(diǎn)特殊性

1. 靶點(diǎn)特殊性

高度特異性表達(dá)

正常組織中僅在胃黏膜上皮細(xì)胞中低表達(dá)，但在胃癌（60-70%）、胰腺癌（50%）、食管癌（30%）等惡性腫瘤中高表達(dá)，是理想的腫瘤特異性靶點(diǎn)。

幾乎不表達(dá)于其他重要器官（如心臟、肺），潛在脫靶毒性低。

結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性

Claudin18.2是緊密連接蛋白，細(xì)胞膜表面暴露度高，易被抗體或CAR-T識(shí)別。

臨床未滿足需求

胃癌/胰腺癌患者對(duì)化療和PD-1響應(yīng)率有限（ORR<30%），Claudin18.2靶向藥可填補(bǔ)空白。

2. 與同類靶點(diǎn)（如HER2、GPC3）對(duì)比

特征	Claudin18.2	HER2	GPC3
主要適應(yīng)癥	胃癌、胰腺癌	乳腺癌、胃癌	肝癌、肺鱗癌
正常組織表達(dá)	胃黏膜（低）	乳腺、胃（低）	幾乎無(wú)
治療形式	單抗/雙抗/ADC/CAR-T	單抗/ADC/CAR-T	CAR-T/ADC
臨床階段	多個(gè)III期進(jìn)行中	多款上市（如赫賽汀）	早期（CAR-T為主）

二、全球Claudin18.2靶向藥研發(fā)管線（截至2024年）

Claudin18.2 靶向藥研發(fā)管線

1. 單抗類藥物

公司	藥物	階段	亮點(diǎn)	挑戰(zhàn)
安斯泰來(lái)	Zolbetuximab	III期	全球首個(gè)Claudin18.2單抗，胃癌III期數(shù)據(jù)優(yōu)異（mPFS延長(zhǎng)3個(gè)月）	需解決輸液反應(yīng)問(wèn)題
奧賽康	ASKB589	III期	中國(guó)自主研發(fā)，聯(lián)合化療ORR達(dá)68%	與Zolbetuximab頭對(duì)頭競(jìng)爭(zhēng)

2. 雙抗類藥物

公司	藥物	階段	機(jī)制
禮來(lái)	LY3200882	II期	Claudin18.2xCD3雙抗，激活T細(xì)胞
信達(dá)生物	IBI343	I期	Claudin18.2x4-1BB雙抗，增強(qiáng)免疫應(yīng)答

3. ADC類藥物

公司	藥物	階段	亮點(diǎn)
科倫博泰	SKB315	II期	授權(quán)默沙東，采用MMAE毒素，ORR~40%
榮昌生物	RC118	I期	定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，安全性優(yōu)于傳統(tǒng)ADC

4. CAR-T細(xì)胞療法

公司	藥物	階段	亮點(diǎn)
科濟(jì)藥業(yè)	CT041	II期	全球首個(gè)實(shí)體瘤CAR-T，胃癌ORR~50%
傳奇生物	LCAR-C18S	I期	靶向Claudin18.2，聯(lián)合PD-1探索中

三、對(duì)開(kāi)發(fā)Claudin18.2藥物的建議

Claudin18.2藥物開(kāi)發(fā)建議

差異化設(shè)計(jì)

雙抗或雙表位抗體（如Claudin18.2xPD-L1）克服單抗耐藥性。
優(yōu)化ADC毒素（如PBD替代MMAE）提升療效窗口。

聯(lián)合治療策略

單抗聯(lián)合化療（如安斯泰來(lái)方案）或PD-1（如Keytruda）。
CAR-T聯(lián)合腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)劑（如IL-15）。

患者分層

通過(guò)活檢或液體活檢檢測(cè)Claudin18.2表達(dá)水平（IHC≥2+）。

四、Claudin18.2領(lǐng)域重大BD交易

Claudin18.2領(lǐng)域重大BD交易

1. 科倫博泰 & 默沙東（2022年）

交易金額：9.3億美元首付款 + 最高93億美元里程碑款
核心資產(chǎn)：CLDN18.2 ADC SKB315（靶向偶聯(lián)拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑）
進(jìn)展：目前處于II期臨床（胃癌/胰腺癌），初步數(shù)據(jù)ORR~40%。
結(jié)果：默沙東退還了Claudin18.2 ADC藥物SKB315的權(quán)益，但選擇行使了一款雙抗ADC藥物SKB571大中華區(qū)以外權(quán)利。
值得注意：技術(shù)差異化：SKB315采用新型連接子，毒性低于同類MMAE載荷ADC。
交易結(jié)構(gòu)：高額首付款（中國(guó)藥企罕見(jiàn)）+ 分階段里程碑，降低買(mǎi)方風(fēng)險(xiǎn)。

2. 石藥集團(tuán) & 美國(guó)Elevation Oncology（2021年）

交易金額：1.5億美元首付款 + 最高4.8億美元里程碑
核心資產(chǎn)：CLDN18.2單抗 NBL-015
結(jié)果：Elevation終止合作（2023年），因臨床策略調(diào)整，權(quán)益退回石藥。
教訓(xùn)：臨床設(shè)計(jì)需前瞻性：NBL-015適應(yīng)癥與安斯泰來(lái)Zolbetuximab重疊，未明確差異化。

3. 安斯泰來(lái)（Astellas）收購(gòu)Ganymed（2016年）

交易金額：14億美元
核心資產(chǎn)：CLDN18.2單抗 Zolbetuximab（IMAB362）
現(xiàn)狀：首個(gè)III期成功的CLDN18.2藥物（2023年SPOTLIGHT研究，胃癌mPFS延長(zhǎng)3個(gè)月）。
預(yù)計(jì)：2024-2025年獲批上市，年銷售峰值預(yù)測(cè)20億美元+。
啟示：先發(fā)優(yōu)勢(shì)：安斯泰來(lái)通過(guò)收購(gòu)鎖定靶點(diǎn)主導(dǎo)權(quán)，后續(xù)企業(yè)需技術(shù)或臨床突破。

4. 禮來(lái) & 和鉑醫(yī)藥（2022年）

交易金額：2500萬(wàn)美元預(yù)付款 + 最高6億美元里程碑
核心資產(chǎn)：CLDN18.2xCD3雙抗 HBM7022
意義：首款CLDN18.2雙抗進(jìn)入臨床，探索T細(xì)胞激活療法。

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