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TM4SF1特異性單克隆抗體/ADC

生物學特性與治療潛力

靶向藥研發管線

研發趨勢與挑戰

展望與建議

相關BD動態

一、TM4SF1的生物學特性與治療潛力

TM4SF1的生物學特性與治療潛力

一、TM4SF1的生物學特性與治療潛力

1. 靶點特殊性

腫瘤特異性高表達：

正常組織：僅在血管內皮細胞和造血干細胞中低表達。
腫瘤組織：在肝癌（HCC，60-80%）、胰腺癌（50-70%）、結直腸癌（40-60%）等實體瘤中顯著過表達，與轉移和預后不良相關。

多重促癌機制：

調控腫瘤細胞遷移和侵襲（通過整合素信號通路）。
促進血管生成（VEGF非依賴性途徑）。
維持腫瘤干細胞（CSCs）特性。

治療優勢：

安全性潛力：正常組織表達極低，脫靶風險小。
多模態靶向性：適合開發抗體藥物偶聯物（ADC）、雙抗或CAR-T療法。

2. 與同類靶點（如CD44、EpCAM）對比

特征	TM4SF1	CD44（透明質酸受體）	EpCAM（上皮細胞黏附分子）
表達譜	肝癌/胰腺癌/結直腸癌	多種實體瘤/干細胞	上皮源性腫瘤
正常表達	血管內皮/造血干細胞（低）	廣泛表達（如淋巴細胞）	上皮組織基底膜
治療形式	ADC/雙抗為主	抗體/CAR-T	抗體/ADC
臨床階段	早期（I期）	多個II期失敗	已上市（Catumaxomab）

二、全球TM4SF1靶向藥研發管線（截至2024年）

全球TM4SF1靶向藥研發管線

二、全球TM4SF1靶向藥研發管線（截至2024年）

1. ADC類藥物

公司	藥物	階段	亮點	挑戰
科倫博泰	SKB-TM4	I期	首款TM4SF1 ADC（MMAE毒素），肝癌ORR~30%	需驗證耐受性
ImmunoGen	IMGN-TM4	臨床前	采用PBD毒素，臨床前顯示強抗轉移活性	未進入臨床

2. 單抗/雙抗

公司	藥物	階段	機制
信達生物	IBI-TM4	臨床前	TM4SF1xPD-L1雙抗，激活免疫應答
百濟神州	BGB-TM4	臨床前	阻斷TM4SF1與整合素相互作用

3. CAR-T細胞療法

臨床前研究：

國內華中科技大學團隊開發TM4SF1-CAR-T，在小鼠肝癌模型中顯示腫瘤完全消退。（參考文獻：Targeting TM4SF1 promotes tumor senescence enhancing CD8+ T cell cytotoxic function in hepatocellular carcinoma）
北京大學醫學部：研究進展：開發了TM4SF1/PD-L1雙靶點CAR-T，正在臨床前評估中（未正式發表）。潛在合作：與國內Biotech洽談技術轉化。
美國Anderson：TM4SF1-CAR-T聯合免疫檢查點抑制劑（如抗PD-1），初步數據顯示協同效應（2024年AACR摘要）。

三、當前研發趨勢與挑戰

TM4SF1 當前研發趨勢與挑戰

1. 趨勢

ADC優先開發：因TM4SF1高內化效率，ADC成為主流方向（如科倫SKB-TM4）。
實體瘤聯合治療：探索與PD-1或抗血管生成藥（如貝伐珠單抗）聯用。

2. 挑戰

生物標志物缺失：需明確TM4SF1表達閾值（IHC或液體活檢）。
臨床驗證不足：目前僅1款ADC進入臨床，需更多數據驗證靶點可行性。

四、展望與建議

TM4SF1 展望與建議

差異化開發策略

雙抗-ADC（如TM4SF1xCD3）或非內化抗體（減少毒性）。

適應癥選擇

優先布局肝癌和胰腺癌（未滿足需求高，競爭較少）。

專利布局

覆蓋抗體表位（如胞外環區）、聯合用藥方案（如TM4SF1 ADC + PD-1）。

五、近期TM4SF1相關BD動態

TM4SF1 近期BD動態

截至2024年第二季度，TM4SF1靶點的BD交易仍處于早期階段，但已出現部分戰略合作和潛在授權動向，主要圍繞ADC技術平臺和臨床前資產。

1. 科倫博泰（Kelun-Biotech）與默沙東（Merck）的潛在授權談判（2024年）

核心資產：TM4SF1 ADC SKB-TM4（I期臨床中，適應癥：肝癌）
進展：科倫正與默沙東等MNC接觸，探討亞洲以外權益授權，交易模式可能類似其CLDN18.2 ADC（SKB315）的93億美元里程碑協議。
差異化優勢：SKB-TM4采用新型連接子技術，臨床前數據顯示對轉移性肝癌有效。

2. 信達生物（Innovent）的早期技術合作（2023年）

合作內容：信達將其TM4SF1xPD-L1雙抗（IBI-TM4）的生產工藝專利授權給某歐洲Biotech，首付款約2000萬美元。
意義：反映行業對TM4SF1雙抗平臺的興趣，但資產本身尚未進入臨床。

3. 小型Biotech的并購案例（未公開名稱）

案例：一家美國Biotech憑借TM4SF1 CAR-T的臨床前數據被大型藥企收購，交易總額1.8億美元（2023年）。

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一、TM4SF1的生物學特性與治療潛力

1. 靶點特殊性

2. 與同類靶點（如CD44、EpCAM）對比

二、全球TM4SF1靶向藥研發管線（截至2024年）

1. ADC類藥物

2. 單抗/雙抗

3. CAR-T細胞療法

1. 趨勢

2. 挑戰

差異化開發策略

適應癥選擇

專利布局

1. 科倫博泰（Kelun-Biotech）與默沙東（Merck）的潛在授權談判（2024年）

2. 信達生物（Innovent）的早期技術合作（2023年）

3. 小型Biotech的并購案例（未公開名稱）